Infeções intracelulares em cães e gatos:
espiroquetas, persistentes e a abordagem integrativa
Borrelia, Ehrlichia, Leishmania, Leptospira e agentes patogénicos relacionados partilham uma propriedade: escapam do sistema imunitário através de ocultação intracelular, invasão endotelial ou metamorfose morfológica. Porque é que o tratamento antibiótico padrão é inadequado, o que torna as espiroquetas tão especiais, o que a terapia com ozono acrescenta e como uma abordagem integrativa faseada funciona melhor.
Por Stefan Veenstra DVM
O que são agentes patogénicos intracelulares?
A maioria das bactérias é extracelular: multiplicam-se nas células exteriores, no tecido ou no sangue, que antibióticos e células imunitárias conseguem alcançar relativamente bem. Os agentes patogénicos intracelulares têm uma estratégia fundamentalmente diferente: invadem ativamente as células do sistema imunitário e utilizam-nas como abrigo e fonte de nutrição. Macrófagos, monócitos e células dendríticas, as próprias células construídas para destruir invasores, tornam-se a sua morada.
A partir dessa posição, minam o sistema imunitário de duas formas. Primeiro, escapam ao reconhecimento imunitário: modificam as suas proteínas de superfície, inibem a fagocitose e impedem que a célula hospedeira inicie a apoptose. Em segundo lugar, minam ativamente a resposta imunitária: Leishmania suprime a resposta pró-inflamatória mediada por NF-kB através de modificações epigenéticas, Ehrlichia bloqueia a fusão do fagossoma com o lisossoma, e Borrelia varia os seus antigénios de superfície tão rapidamente que o sistema imunitário não consegue acompanhar o reconhecimento.
O resultado é um sistema imunitário cronicamente ativado mas ineficaz: combate, mas não atinge o inimigo. Os donos veem um animal que não recupera totalmente: queixas articulares variadas, febre recorrente, fadiga persistente ou um cão que testa positivo mas está a piorar clinicamente.
Espiroquetas: o grupo mais complexo
Dentro dos patógenos intracelulares, os espiroquetas constituem uma categoria especial. Borrelia burgdorferi, agente causador da doença de Lyme, e espécies relacionadas como Borrelia afzelii e Borrelia garinii são espiroquetas: bactérias em forma de saca-rolhas com motilidade única e uma capacidade excecional de escapar ao tratamento.
Metamorfose morfológica
As espiroquetas não são bactérias estáticas. Sob pressão do sistema imunitário ou antibióticos, as espécies de Borrelia sofrem alterações morfológicas ativas que garantem a sua sobrevivência. As três principais formas são a forma espiral, ativamente móvel, sensível a antibióticos; os corpos redondos ou quisto formam-se em que o espiroqueta se encapsula numa estrutura de membrana protetora e é metabolicamente inativo; e a forma de biofilme, em que várias bactérias juntas formam uma matriz protetora que exclui em grande parte os antibióticos.
Borrelia persisters (bactérias dormente, borrellia) são células com baixa atividade metabólica que podem existir durante muito tempo sem replicação. Podem regressar reversivelmente à forma ativamente móvel quando as condições são mais favoráveis. Persistentes estão presentes em número significativo nos biofilmes, o que explica a tolerância aos antibióticos dos biofilmes.
Variação antigénica como estratégia de fuga
O Borrelia possui um dos sistemas mais avançados para variação antigénica conhecidos em bacteriologia: o sistema VlsE (Sequência variável de proteína maior, expressa). Através da recombinação constante das proteínas de superfície, a Borrelia produz uma variedade quase inesgotável de padrões superficiais. O sistema imunitário produz anticorpos, mas assim que são reconhecidos, surge uma nova variante. Isto explica porque a infeção pode persistir mesmo com um sistema imunitário a funcionar bem.
Isolamento intracelular e eritrócitos
Para além da residência extracelular nas articulações e tecido conjuntivo, a Borrélia pode também sobreviver intracelularmente em fibroblastos, células endoteliais e neuroglia. A partir dessa posição, a bactéria é protegida contra antibióticos que não penetram a parede celular, se é que penetram. Esta é uma explicação fundamental para a resistência ao tratamento na doença de Lyme crónica.
A relação com os eritrócitos é subtil e específica de cada espécie. Borrelia burgdorferi (Lyme) não invade ativamente os glóbulos vermelhos, mas reside principalmente extracelularmente no tecido conjuntivo. As espécies de febre recorrente Borrelia, incluindo Borrelia miyamotoi , que também ocorre em carraças holandesas Ixodes, têm um mecanismo diferente: ligam-se às membranas dos eritrócitos e podem ficar completamente cobertas por glóbulos vermelhos. Isto constitui uma camada extra de evasão imunitária em que as espiroquetas cobertas de eritrócitos evitam o contacto com células fagocíticas e células B e, assim, abrandam a produção de anticorpos. Em modelos de ratos, espiroquetas móveis de B. miyamotoi foram observadas em eritrócitos infetados. Isto torna a transfusão de sangue uma via teórica de transmissão e tem implicações diagnósticas: a serologia de Lyme padrão não reconhece B. miyamotoi, o que requer PCR separada ou serologia específica.
Rudenko et al. (2019) — Artigo de revisão extensivo sobre persistentes de Borrelia e metamorfoses morfológicas: corpos redondos, microcolónias e estruturas de biofilmes. Os persistentes mantêm-se viáveis apesar do tratamento antibiótico agressivo e podem reverter de forma reversível para formas móveis. Parasitas & Vectores, doi:10.1186/s13071-019-3495-7.
Hovius et al. / Salkeld et al. — Borrelia miyamotoi em carraças holandesas Ixodes ricinus demonstrada; Espiroqueta de febre recorrente com ligação a eritrócitos e variação antigénica como estratégias de evasão imunitária. Doenças Infecciosas Emergentes / CDC.
Brisson et al. (2011) — Febre relapsante Borrelia (B. crocidurae) está completamente coberta de eritrócitos como estratégia de evasão imunitária, retardando a resposta dos anticorpos. PubMed, PMID:9453646.
Di Domenico et al. (2025) – Borrelia afzelii e Borrelia garinii em biofilme: a concentração mínima inibidora de biofilme (MBIC) para doxiciclina foi 64 vezes superior à CMI para espiroquetas flutuantes. O MBIC para doxiciclina foi de 32 μg/mL, um aumento de 64 vezes em relação ao CMI de 0,5 μg/mL. Fronteiras em Microbiologia Celular e de Infeções, doi:10.3389/fcimb.2025.1619660.
Leptospira: a espiroqueta holandesa
Leptospira é uma ameaça subestimada mas crescente nos Países Baixos, diretamente ligada à população de ratos. Os ratos castanhos (Rattus norvegicus) são portadores cronicamente assintomáticos que armazenam as espiroquetas nos seus túbulos renais proximais e excretam-nas na urina durante muito tempo. Em ambientes urbanos com elevadas densidades de ratos — e os Países Baixos têm uma das populações de ratos mais densas da Europa — o risco para os cães é considerável. A infeção ocorre através do contacto com água contaminada ou solo húmido, através de feridas na pele ou membranas mucosas. Cães que andam ao ar livre, nadam em valas ou visitam poças são particularmente vulneráveis.
Mecanicamente, Leptospira difere de Borrelia. A Leptospira não é principalmente um patógeno intracelular no sentido clássico, mas entra na circulação e nos órgãos através das células endoteliais e epiteliais. Leptospias patogénicas ativam um aumento da permeabilidade vascular e uma resposta inflamatória violenta mediada por IL-1β e TNF-α via TLR4 e NF-kB. Os órgãos-alvo preferidos são o rim e o fígado: as leptospidas colonizam os túbulos renais e causam nefrite tubulointersticial e insuficiência renal aguda. Danos no fígado levam a icterus. Em casos graves, ocorre hemorragia pulmonar devido a danos endoteliais nos vasos pulmonares.
Clinicamente, o veterinário atende um animal gravemente doente, com febre, vómitos, icterus, oligúria ou anúria e, por vezes, com tendência a sangrar. Na leptospirose menos grave ou subclínica, os sintomas são vagos: anorexia variável, distúrbios ligeiros dos valores renais, fraqueza muscular. É precisamente esta forma subclínica que é frequentemente esquecida e pode levar à insuficiência renal crónica.
A vacinação oferece proteção parcial: as vacinas disponíveis contra a leptospirose abrangem os serovares mais comuns (Icterohaemorrhagiae, Canicola, Australis, Grippotyphosa), mas não todas as estirpes circulantes nos Países Baixos. Para cães em áreas de alto risco (ambientes urbanos com muita água e populações de ratos, quintas, reservas naturais), a vacinação anual é padrão, mas não uma garantia absoluta. Se houver suspeita de leptospirose, a PCR na urina é o teste precoce mais sensível; A serologia via MAT só fornece títulos fiáveis após duas a quatro semanas.
O tratamento consiste em doxiciclina como primeira escolha para a eliminação do estatuto de portador, combinada com cuidados intensivos de suporte para rins e fígado. Em caso de envolvimento grave, é necessária a terapia intravenosa de fluidos e, por vezes, diálise. O Protocolo de Cuidados Intracelulares de Microrganismos NGD é relevante na leptospirose na fase de recuperação após tratamento agudo: recuperação dos túbulos renais via L-glutamina, reparação da barreira intestinal após tratamentos antibióticos, suporte hepático via glutationa e reparação mitocondrial via CoQ10 e Suporte à Longevidade.
Mughini-Gras et al. (2023) — Modelo de risco preditivo para leptospirose nos Países Baixos: densidade de ratos como variável primária. Pontos quentes identificados em áreas urbanas e recreativas com elevadas populações de ratos e águas superficiais. Micróbios e Infeções Emergentes, doi:10.1080/20008686.2023.2229583.
Goris & Hartskeerl (2019) — Ratos castanhos como portadores de reservatório cronicamente assintomáticos de Leptospira spp. nos túbulos renais proximais; A principal fonte de infeção para cães e humanos em ambientes urbanos. PLOS Doenças Tropicais Negligenciadas, doi:10.1371/journal.pntd.0007499.
Por que o tratamento antibiótico padrão falha
A doxiciclina é o antibiótico mais frequentemente prescrito para doenças transmitidas por carraças em cães. Em infeções agudas, é eficaz e bem fundamentado. Em infeções crónicas ou persistentes, existem limitações fundamentais.
Doxiciclina: mecanismo de ação e indicações
A doxiciclina é um antibiótico tetraciclina que inibe a produção de proteínas bacterianas ao ligar-se à subunidade ribossomal 30S. Tem um espectro amplo e atua contra Ehrlichia, Anaplasma, Borrelia e Rickettsia. Uma vantagem adicional: a doxiciclina possui propriedades anti-inflamatórias significativas através da inibição do TNF-α, IL-1β e IL-6, o que é terapêutico relevante em infeções onde a inflamação determina grande parte do dano clínico. No caso de infeção aguda por Ehrlichia, o curso de 28 dias é o padrão; na doença de Lyme entre 21 e 28 dias.
Deficiências em infeções crónicas e persistentes
O problema fundamental da doxiciclina em infeções crónicas é duplo. Primeiro, é principalmente eficaz contra bactérias em divisão ativa. Borrelia persiste em forma de quisto ou biofilme, com atividade metabólica mínima, e mal responde à doxiciclina. O MBIC para Borrélia associada a biofilmes é 64 vezes superior ao CMI para espiroquetas flutuantes. Na prática, isto significa que as doses padrão para infeções por biofilme são farmacologicamente insuficientes.
Em segundo lugar, a doxiciclina chega aos reservatórios intracelulares em fibroblastos e células endoteliais até certo ponto. A concentração intracelular depende do transporte ativo, que em alguns tipos celulares é insuficiente para concentrações bactericidas.
Efeitos secundários do uso prolongado
Os efeitos secundários desempenham um papel real nos tempos de tratamento necessários para infeções crónicas.
| secundário | Mecanismo | Consequência clínica |
|---|---|---|
| Disbiose | A atividade bactericida de amplo espectro também afeta a flora | Diarreia, fezes flutuantes, intestino permeável, diminuição da produção de precursores de serotonina |
| hepática | Hepatotoxicidade com uso prolongado, enzimas hepáticas | Aumento de ALT/AST; rara insuficiência hepática em animais suscetíveis |
| esofágica | Contacto direto com a mucosa se o comprimido permanecer demasiado tempo no esófago | Problemas de deglutição, ulceração; dar sempre água suficiente |
| Fototoxicidade | Propriedade fotossensibilizante das tetraciclinas | Reações cutâneas à exposição prolongada ao sol |
| Imunossupressão | O efeito anti-inflamatório também suprime a resposta | No uso crónico: resposta imunitária reduzida a novas infeções |
Conclusão prática: a doxiciclina é um remédio legítimo e eficaz para infeções agudas transmitidas por carraças. Em infeções crónicas ou persistentes com biofilme e reservatórios intracelulares, é insuficiente como monoterapia e os efeitos secundários são reais com uso prolongado. São necessárias estratégias adicionais.
Outros antibióticos para infeções intracelulares
Na Leishmania, são usados alopurinol e meglumina antimoniato (Glucantime) ou miltefosina. Ambos têm toxicidade significativa: os antimoniados são nefrotóxicos e hepatotóxicos quando usados a longo prazo e requerem injeção; A miltefosina é oral, mas tem efeitos secundários gastrointestinais e é teratogénica. O alopurinol também tem muitos efeitos secundários: intestinos, fígado e rins. Para Ehrlichia e Anaplasma, a doxiciclina é a primeira escolha; A rifampicina é uma alternativa à resistência, mas tem o seu próprio perfil de toxicidade. Em casos complexos, combinações de doxiciclina com cefuroxima ou azitromicina são usadas em Borrelia para direcionar formas ativas e persistentes, mas a evidência para a terapia combinada em doentes veterinários é limitada.
Terapia com ozono: mecanismo de ação e valor acrescentado
A terapia com ozono é um dos suplementos mais promissores no tratamento de infeções intracelulares crónicas. O princípio de ação é paradoxal: o ozono é um oxidante forte que, em doses controladas, ativa a capacidade antioxidante endógena do corpo e, ao mesmo tempo, tem um efeito antimicrobiano imediato.
Mecanismo
A ação terapêutica da terapia com ozono baseia-se no stress oxidativo controlado e moderado produzido por reações de O3 com componentes biológicos. O stress oxidativo calculado e transitório induz vários segundos mensageiros nas vias de sinalização intracelular. Isto chama-se a ação paradoxal do ozono: atua como uma molécula oxidante, mas ao mesmo tempo pode aumentar as propriedades antioxidantes das áreas afetadas pela doença.
Em termos práticos, o ozono funciona em três níveis. Primeiro, diretamente antimicrobiano: o ozono oxida os lípidos e proteínas da membrana dos microrganismos, impedindo-os de sobreviver. Isto também é verdade para formas intracelulares, quando o ozono é administrado sistémicamente através de auto-hemoterapia. Segundo, imunomodulação: o ozono ativa macrófagos e células dendríticas, aumenta a produção de interferão e estimula a atividade das células NK. Restaura as próprias funções imunitárias que suprimem os agentes patogénicos intracelulares. Terceiro, mitocondrial: o ozono estimula a produção de ATP mitocondrial e aumenta a utilização do oxigénio celular, o que é relevante na depleção energética causada por infeções crónicas.
Evidências em Leishmania
Cabral et al. trataram ratos infetados com Leishmania com terapia de ozono em várias formas de administração. Todos os grupos de tratamento apresentaram reduções significativas nas lesões, particularmente a combinação de antimoniato de meglumina e ozono tópico. O tratamento com ozono também mostrou melhor cicatrização das feridas e atividade imunomoduladora.
Formas de administração na prática veterinária
Duas vias principais são utilizadas na prática veterinária. A auto-hemoterapia principal é a via sistémica mais eficaz: é retirado sangue, tratado fora do corpo com ozono e infundido de volta. Isto traz células imunitárias ativadas e produtos de ozono diretamente para a circulação. A insuflação retal é a via mais acessível para prática e tratamento caseiro: o gás ozono é administrado pela via retal, absorve-se pela mucosa do cólon e atinge a circulação sistémica. Esta é também a via mais prática para uso crónico a longo prazo, sem carga hepática adicional.
No Protocolo de Micróbios Intracelulares da NGD Care, recomenda-se a terapia com ozono como adição opcional na fase 2. Normalmente utilizamos uma insuflação retal de alta dose como terapia básica, tratando 2 vezes por semana durante 5 semanas. Existe também a possibilidade de uma auto-hemoterapia em grande escala através de um veterinário especialista integrativo. A combinação da terapia com ozono com o protocolo de suplementos aumenta a atividade antimicrobiana em múltiplas vias ao mesmo tempo.
Rubin & Roman (2025) — Guia Prático para a Terapia Veterinária com Ozono: Mecanismos, Indicações e Protocolos em Cães e Gatos. Disponível através de Clínicas Veterinárias: Prática de Pequenos Animais.
A abordagem integrativa: o protocolo NGD Care em três fases
As três fases são rigorosamente ordenadas. Passar para o estágio 2 demasiado cedo aumenta o risco de uma reação de Herxheimer. Cada fase constrói mecanicamente sobre a anterior.
A lactoferrina lipossomal é a primeira escolha para estabilização imunitária em infeções crónicas. A lactoferrina promove a maturação de macrófagos e células T, sequestra o ferro que reduz o stress oxidativo e suprime citocinas pró-inflamatórias ao ligar-se ao LPS. Isto é mecanicamente exatamente o que é necessário na fase 1: equilibrar o sistema imunitário sem sobreestimular. O Myco Immune Complex modula a polarização dos macrófagos para uma resposta equilibrada através dos beta-glucanos. O Complexo PEA inibe a neuroinflamação crónica e a tensão do sistema nervoso que estão sempre presentes em infeções de longa duração. A Glutationa Lipossomal aumenta a capacidade antioxidante e protege o fígado em preparação para a produção de toxinas que a Fase 2 implica.
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Todos os suplementos de fase 1 continuam. Para Reset está no núcleo: foi demonstrado que a berberina tem alcance intracelular e inibe o crescimento de bactérias intracelulares através de múltiplas vias, incluindo a inibição da girase do DNA bacteriano e a perturbação da integridade da membrana. A NAC decompõe o biofilme parasita e apoia a síntese de glutationa para proteção hepática no aumento da produção de toxinas. Os óleos essenciais da Microbe Guard contêm carvacrol e timol, que são ativos contra agentes patogénicos intracelulares através da produção de ROS e da perturbação mitocondrial. Óleos essenciais, incluindo carvacrol e timol, apresentam atividade contra persistentes de Borrelia burgdorferi em fase estacionária, precisamente as formas contra as quais a doxiciclina é insuficientemente eficaz. O Biofilm Balance quebra as estruturas de biofilme que requerem um aumento de dose de 64 vezes para antibióticos e também exclui outros suplementos. Opcional: terapia com ozono via auto-hemoterapia ou insuflação retal para efeito sistémico antimicrobiano e ativação imunitária.
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Após a segunda fase, o corpo fica exausto em três níveis: mitocondrial, intestinal e sistema imunitário. O Suporte de Longevidade (NAD+, Resveratrol, Ergotionína) restaura a função mitocondrial e a produção de energia celular nas células imunitárias que ficam metabolicamente esgotadas após infeções prolongadas. A Coenzima lipossomal Q10 apoia a produção de energia nos músculos e órgãos e contribui para a restauração da vitalidade e resiliência. O Glutationa Lipossomal continua. A reparação intestinal é essencial nesta fase: infeções a longo prazo danificam a barreira intestinal através da ativação crónica do cortisol e da carga de LPS; Os tratamentos antibióticos danificam estruturalmente o microbioma. A L-Glutamina, o suporte da barreira intestinal e as fibras prebióticas restauram as junções apertadas, a camada de muco e o equilíbrio do microbioma para um suporte imunitário a longo prazo.
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Reação de Herxheimer: o que esperar
A reação de Jarisch-Herxheimer é uma deterioração temporária, mas por vezes significativa, que ocorre com a morte massiva das células patogénicas. Toxinas bacterianas libertadas, endotoxinas e detritos celulares ativam o sistema imunitário de forma aguda. Nas infeções por espiroquetas, este é um fenómeno bem conhecido e bem documentado: clássico descrito no tratamento da sífilis e, mais tarde, também no tratamento da doença de Lyme.
Clinicamente, os proprietários veem: febre súbita, agravamento das queixas articulares, fadiga extrema, por vezes vómitos ou diarreia, em casos graves sintomas neurológicos. A reação ocorre tipicamente nos primeiros dias após o início da fase 2, na transição da fase 1 para a fase 2, e quando a dose aumenta. É paradoxalmente uma boa notícia: prova que ocorre uma resposta eficaz aos patógenos. Mas requer orientação cuidadosa.
Em caso de reação de Herxheimer grave: pause temporariamente a fase 2, volte à suplementação da fase 1, glutationa extra e líquidos, e contacte imediatamente o veterinário tratante. Nunca continue sem orientação em caso de deterioração grave.
Cronologia: O que esperar
Fase 1: estabilizar. Menos sintomas graves, mais energia. O sistema imunitário está equilibrado para a fase 2.
Inicie a fase 2. Possível reação de Herxheimer. Contacto próximo com o veterinário. A deterioração temporária é normal e revela-se eficaz.
Melhoria significativa. Menos queixas crónicas. Melhor energia e resposta imunitária. Os valores sanguíneos melhoram.
Fase 3: acumulação. Reparação intestinal e mitocondrial. Resiliência imunitária duradoura. Finalize e avalie com o veterinário.
Consulte o Protocolo completo de Cuidados NGD para Micróbios Intracelulares
O protocolo com as três fases, a lista de suplementos e o cronograma está na página do produto. Este protocolo é sempre utilizado em consulta e sob a orientação de um veterinário.
Literatura
- Rudenko et al. (2019). Metamorfoses de espiroquetas de Lyme: persistentes, corpos redondos e biofilme. Parasitas & Vectores, doi:10.1186/s13071-019-3495-7.
- Di Domenico et al. (2025). Formação do biofilme por Borrelia afzelii e Borrelia garinii: resistência 64 vezes maior à doxiciclina no biofilme. Fronteiras em Microbiologia Celular e de Infeções, doi:10.3389/fcimb.2025.1619660.
- Martinez et al. (2025). Lactoferrina contra patogénios bacterianos: modulação antimicrobiana e imunitária através de ligações a macrófagos e LPS. Fronteiras em Microbiologia Celular e de Infeções, doi:10.3389/fcimb.2025.1603689.
- Tomiotto-Pellissier et al. (2022). Óleo essencial de orégãos contra Leishmania: produção de ROS, danos mitocondriais e redução intracelular de amastigotes. Fronteiras em Microbiologia Celular e de Infeções.
- Feng et al. (2020). Óleos essenciais ativos contra persistentes de Borrelia burgdorferi em fase estacionária. Antibióticos, doi:10.3390/antibiotics9040246.
- Cabral et al. (2020). Terapia com ozono na infeção por Leishmania no modelo murino: redução significativa das lesões, melhor cicatrização da ferida e imunomodulação. Em: Orlandin et al., Ozono e seus derivados em medicina veterinária, Vet Anim Sci 2021.
- Rubin & Roman (2025). Um guia prático para a terapia veterinária médica com ozono. Clínicas Veterinárias: Prática de Pequenos Animais.
- Cardoso et al. (2023). Doxiciclina na ehrlichiose monocítica canina: restauração dos parâmetros hematológicos mas desequilíbrio persistente das citocinas. Biologia, doi:10.3390/biology12081137.
- Hodzic et al. (2008/2012). Espiroquetas de Borrelia não cultiváveis detetáveis em tecidos de ratinho aos 12 meses após o tratamento antibiótico. Agentes Antimicrobianos e Quimioterapia.
- Mughini-Gras et al. (2023). Modelo de risco preditivo leptospirose, Países Baixos: densidade de ratos como principal variável de risco. Micróbios e Infeções Emergentes, doi:10.1080/20008686.2023.2229583.
- Goris & Hartskeerl (2019). Ratos castanhos como portadores cronicamente assintomáticos de Leptospira spp. nos túbulos renais proximais. PLOS Doenças Tropicais Negligenciadas, doi:10.1371/journal.pntd.0007499.
Este artigo é educativo e não substitui uma consulta veterinária. O Protocolo de Microbe Intracelular é o protocolo mais pesado da oferta de cuidados NGD e requer sempre supervisão veterinária. Nunca ajuste o protocolo de forma independente sem consultar um veterinário.